對于有惡性腫瘤病史的患者來說，確定新發病灶是此前腫瘤的轉移、還是新的原發腫瘤具有重要臨床意義，因為其后續處理和治療方案均有顯著不同。作為病理診斷來說，形態學判讀基礎上加做必要的免疫組化檢查，大部分情況都可以鑒別出來。不過，總有不按常理出牌的情況出現，比如甲狀腺癌和肺癌都會表達TTF-1。近日，日本病理專家Takemura等人在《Histopathology》雜志發表了一例極為特殊的病例，突顯了某些情況下原發和轉移鑒別的復雜性。
病例展示
患者男性，34歲，因胸部X線檢查異常而就診于外院；4歲時曾有甲狀腺乳頭狀癌。目前CT示左肺上葉5cm腫物，最近2個月快速增大；同時全肺多發小結節。左肺上葉腫物由于生長迅速，因此臨床考慮為原發肺癌；其他多發結節相對穩定，考慮為甲狀腺乳頭狀癌轉移。
患者行左肺上葉切除術，并切除部分左肺下葉；切除的左肺下葉表面胸膜可見結節，病理檢查證實為肺腺癌，因此考慮肺腺癌、胸膜播散。為進一步檢查及治療，就診于本文原作者所在醫院。
復閱病理資料，胸膜結節為柱狀腫瘤細胞，形成腺泡狀結構；胞質內有黏液。免疫組化，這些腫瘤細胞表達TTF-1（克隆號8G7G3/1）、Napsin A（克隆號TMU-Ad02），同時局灶弱陽性表達PAX-8（克隆號PAXR1）。因此，病理仍考慮為肺原發腺癌的胸膜播散。
圖1. 胸膜結節形態學及免疫組化結果：腫瘤細胞胞質內有黏液，形成腺泡狀生長（上），免疫組化PAX8弱陽性（中）、Napsin A陽性（下）。
肺實質背景中的多發小結節從形態學和免疫組化方面，均符合轉移性甲狀腺乳頭狀癌，如免疫組化方面TTF-1陽性、PAX-8陽性而Napsin A陰性。
圖2. 肺部病灶中的小結節形態學及免疫組化結果：形態學表現符合典型的甲狀腺乳頭狀癌（上），免疫組化PAX8彌漫強陽性（中），Napsin A陰性（下）。
鑒于該例如果診斷為肺原發腺癌胸膜播散、甲狀腺乳頭狀癌轉移且是發生于30年后的轉移，實在有點罕見，因此本文原作者并未著急做出明確診斷，而是進一步對原單位所有病理資料進行了復閱。左肺上葉腫物組織學表現和肺部結節處組織學表現一致，表現為柱狀及立方狀細胞，形成腺樣及腺泡狀結構；且免疫組化特征也和肺部結節的免疫組化特征一致。不過，散在多個典型的甲狀腺乳頭狀癌病灶、且明確位于左肺上葉腫物內！
圖3. 左肺上葉較大腫物形態學所見：（A）低倍鏡下，腫瘤呈腺泡狀，胞質內大量黏液，符合經典肺腺癌的表現。相鄰小結節為甲狀腺乳頭狀癌的轉移灶，腫瘤之外的肺實質內散在類似結節。（B）不過，該處較大腫物內也有幾處轉移性甲狀腺乳頭狀癌（箭頭所示），境界清楚，周邊有腺癌樣腫瘤成分；（C）肺腺癌樣形態的腫瘤（上）與轉移性甲狀腺乳頭狀癌形態的腫瘤（下）之間，形態學差異顯著，因此該結果提示轉移性甲狀腺乳頭狀癌和肺腺癌的碰撞。
綜合上述情況，本文原作者推測有兩種可能：（1）肺腺癌，伴腫瘤內有轉移性甲狀腺乳頭狀癌；（2）轉移性甲狀腺乳頭狀癌，其中有肺腺癌樣成分。如果是后者的話，胸膜結節應該也是肺腺癌樣成分而已。
對胸膜結節進行Oncomine Dx Target檢測（FDA批準的賽默飛公司產品，基于二代測序、對非小細胞肺癌進行多個基因突變檢測；譯者注），確定有NCOA4-RET融合。對非小細胞肺癌來說，RET基因融合最常見配體為KIF5B（70-80%），其次為CCDC6，本例中的NCOA4-RET融合極為罕見。有研究稱非小細胞肺癌中NCOA4-RET融合的檢出率僅為1/936；而甲狀腺癌中RET融合的檢出率高達15%。
不過，鑒于非小細胞肺癌和甲狀腺癌中都可以有RET融合，為慎重起見，本文原作者考慮對甲狀腺原發癌進行基因檢測以明確診斷。值得慶幸的是，30年前切除的甲狀腺組織病理蠟塊仍有留存！復閱組織學切片，證實為典型的甲狀腺乳頭狀癌，且形態學和30年后肺部微小轉移灶的形態表現一致；更值得慶幸的是，盡管經過了30年，該蠟塊仍成功的進行了基因檢測并檢出了NCOA4-RET融合！
根據上述資料，該例患者最終診斷為：所有腫瘤均為甲狀腺乳頭狀癌轉移，快速生長的結節是腫瘤轉化為了肺腺癌樣形態。對于這種情況，本文原作者認為是放療導致的相關轉化。詢問病史，患者在17歲時就有過肺部轉移并行放射性碘131治療。不過，文獻中放療所致肺腺癌中檢出的RET融合配體為KIF5B、而非NCOA4。當然，本文所述NCOA4-RET融合也可能是種系突變，但文獻中未見相關報道。
小結
目前，有惡性腫瘤病史的情況下，確定新發腫物為原來腫瘤的轉移、還是新的原發腫瘤，主要根據前后腫瘤的形態學比較、并輔以必要的免疫組化檢查。當然，這是現代病理診斷的基礎。但精準醫學及精準治療的進展使得這種情況出現了改變。比如，臨床實踐中已經可以常規進行靶向測序來篩選適用于分子靶向治療的患者。就本例而言，原本幾乎就要做出原發肺腺癌診斷了，但NCOA4-RET融合的檢出促使了進一步檢查而最終確定了本例的性質。
其實，新型治療方案也值得病理醫師關注。比如肺腺癌經EGFR抑制劑或ALK酪氨酸激酶抑制劑治療后，組織形態學轉化為小細胞肺癌或鱗狀細胞癌的情況早已得到了證實，前列腺癌中治療導致轉化為小細胞神經內分泌癌的情況也有報道。本例雖然未經分子靶向治療，但多年前有過針對肺部轉移性甲狀腺乳頭狀癌行放射性碘131治療的病史。某種意義上來說，放射性碘131和酪氨酸激酶抑制劑有一定相似性，二者都是針對的特殊細胞、對這些特殊細胞具有顯著毒性效應，只是放射性碘131針對的是甲狀腺濾泡上皮、酪氨酸激酶抑制劑針對的是有相應突變的細胞。因此，長期放射性碘131治療對于腫瘤來說應該也有選擇性壓力，可能會導致組織形態學的轉變。
參考文獻
Takemura C, Kashima J, Hashimoto T, et al. A mimic of lung adenocarcinoma: a case report of histological conversion of metastatic thyroid papillary carcinoma. Histopathology. 2021;10.1111/his.14607.
doi:10.1111/his.14607