病理醫師分子病理應知應會-甲狀腺腫瘤篇（三）
責任編輯：王強
引言
最近幾年，伴乳頭狀細胞核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤“風靡江湖”，本期我們根據相關綜述，從分子的角度對該腫瘤進一步剖析。
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病理醫師、病理技師、病理學教師、臨床醫師、腫瘤科醫師、甲乳外科醫師、普外科醫師、規培學員、在校醫學生、患者、健康人群。
如前所述，濾泡細胞來源的甲狀腺腫瘤分為BRAF V600E樣和RAS樣；甲狀腺結節內存在RAS突變并不能證實病變為惡性，因為這一改變可見于多種組織病理學診斷中，從腺瘤樣/增生性結節、至高危型甲狀腺癌均可。
有一項研究發現高達50%或更多的RAS突變甲狀腺腫瘤可能可以被重新歸為伴乳頭狀細胞核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）。其實NIFTP本就是從濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌中的一部分而來：因為觀察到無浸潤性生長的濾泡亞型乳頭狀癌生物學行為高度惰性而并無轉移潛能，所以才又分出了NIFTP。非浸潤性濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌中RAS突變幾率高、而浸潤性腫瘤中BRAF V600E突變幾率高，進一步支持相關差異。分析臨床特征、形態學表現、分子特征方面的差異，才有了NIFTP這個新的名稱，目的在于減少因為“癌”字而帶來的心理及臨床影響。
NIFTP最初提出的診斷標準有：包裹性或境界清楚的濾泡性病變，乳頭狀結構少于1%，瘤細胞的核非典型可以診斷為甲狀腺乳頭狀癌（nuclear atypia diagnostic of PTC），無包膜侵犯和血管侵犯，實性生長方式不能≥30%，無腫瘤壞死，核分裂活性不高（<3個/10HPF）。后續修訂的NIFTP診斷標準更為嚴格，如不能有乳頭狀結構、且無BRAF V600E突變或高危突變。這主要是因為觀察到在非浸潤性腫瘤采用乳頭占比1%的閾值時，淋巴結轉移幾率為3%，且此類病例中10%會存在BRAF V600E突變。新標準也注明了分子檢測并非NIFTP診斷所必需。不過，如果可能為NIFTP的腫瘤術前進行了癌基因檢測、且表現為BRAF V600E樣突變，也不能診斷為NIFTP：很多這樣的病例廣泛取材并詳細鏡下觀察，可發現浸潤或真乳頭。此外，如非浸潤性腫瘤具有廣泛、明確的甲狀腺乳頭狀癌核特征，此時免疫組化BRAF V600E陽性則更不支持NIFTP的診斷。還要牢記的是，部分NIFTP可有BRAF K601E突變，但與BRAF V600E不同，前者并不能排除NIFTP的診斷。
采用嚴格標準也會帶來一個問題，就是如果乳頭狀結構不足1%的閾值沒有改變，那么術前已知為RAS樣突變而可能被歸為NIFTP的病例該如何處理。最初NIFTP研究中納入的僅僅是RAS樣突變的腫瘤，且該組病例的淋巴結轉移幾率為0%。最近另一項研究也證實了這一點：富于NRAS Q61R突變的包裹性濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌中，即使有極少許（<1%）乳頭狀結構，其淋巴結轉移幾率也是0%。此外，有高危型突變的情況下建議也不要診斷NIFTP，具體如TERT啟動子突變、TP53突變；這種情況需慎重處理，且需進一步隨訪觀察。
關于NIFTP，我們公眾號曾有過相關文章編譯介紹，詳見《NIFTP之來龍去脈》https://mp.weixin.qq.com/s/EsTqv2-Oe0ITBttFtoRn9w
RAS突變甲狀腺腫瘤中一個有趣的現象，是盡管有克隆性分子異常、但很多病例的形態學表現為腺瘤樣/增生性結節，理論上被視為非腫瘤性病變。腺瘤樣/增生性結節和腺瘤的顯微鏡下區別，很多病例中可能是武斷的；不過，無明顯包膜的結節、比例不一的微濾泡和巨濾泡結構、背景為甲狀腺腫樣腺體，這時候大部分病理醫師可能都會診斷為腺瘤樣/增生性結節。
腺瘤樣/增生性結節可能是真正克隆性增生的研究，可追溯至二十世紀九十年代中期；最近的研究也表明，診斷為腺瘤樣/增生性結節的甲狀腺病變中24.3%存在其他互斥的突變，如SPOP、ZNF148、EZH1。非腫瘤性表現的結節中存在驅動性突變，說明腫瘤發生事件起自很早的時候，也支持甲狀腺腫瘤發生中腺瘤-癌序貫性的概念。就RAS突變腫瘤來說，從腺瘤樣/增生性結節至高危型癌的序貫過程似乎與細胞周期和凋亡、PI3K信號通路、血管生成相關的基因表達有關。此外，這一概念還允許中間分類的存在，即介于良性和惡性甲狀腺腫瘤之間的情況，可以假設NIFTP就是這個過程。
未完待續
參考文獻
Hernandez-Prera JC. Molecular Pathology of Thyroid Tumors: Old Problems and New Concepts. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):493-506.
doi:10.1016/j.path.2021.05.011