引言
兒童腫瘤可大致分為血液系統(tǒng)惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、發(fā)生于骨及軟組織或其他器官的顱外實體瘤三部分。很多兒童顱外實體瘤中已描述了具有診斷、預(yù)后、治療意義的分子改變，有些還與家族性癌風(fēng)險有關(guān)。
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病理醫(yī)師、病理技師、病理學(xué)教師、臨床醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、兒科醫(yī)師、普外科醫(yī)師、影像科醫(yī)師、規(guī)培學(xué)員、在校醫(yī)學(xué)生、患者、健康人群。
哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬波士頓兒童醫(yī)院病理專家Slack和Church曾在《Surg Pathol Clin》雜志發(fā)表綜述，對兒童顱外實體瘤中具有重要臨床意義的分子改變進行了總結(jié)，并對傳統(tǒng)分子技術(shù)、二代測序基礎(chǔ)上的分子檢測、相關(guān)腫瘤易感綜合征、相關(guān)數(shù)據(jù)整合入兒童實體瘤診斷實踐等問題做了介紹。
概述
嬰兒、兒童及青少年的惡性腫瘤大致可分為三組，血液系統(tǒng)（如白血病、淋巴瘤等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（腦、脊髓）、顱外實體瘤。盡管兒童的顱外實體瘤大部分為罕見，但在兒童惡性腫瘤中所占比例卻接近40%。兒童的顱外實體瘤又可進一步分為間質(zhì)來源腫瘤、上皮來源腫瘤，前者主要發(fā)生于骨和軟組織，后者則多見于其他器官。
對于成人來說，實體瘤中絕大部分是上皮來源的癌。癌的發(fā)生一般遵循早已為人熟知的級聯(lián)進展：從成熟的正常組織、至低級別異型增生、后是高級別異型增生、最終突破基底膜而成為癌。相反，兒童腫瘤中罕見有癌的發(fā)生，大部分實體瘤都是間葉分化、或原始干細胞構(gòu)成（即“母細胞瘤”），所以幾乎從無異型增生的前驅(qū)狀態(tài)。
兒童顱外實體瘤的組織學(xué)表現(xiàn)一般為形態(tài)單一的細胞成片分布，胞質(zhì)少，形態(tài)學(xué)無明顯分化表現(xiàn)，因此被通俗的稱為小圓形藍染細胞腫瘤。這種情況下的形態(tài)學(xué)診斷極為困難，常需多種輔助檢測以明確診斷，如組織化學(xué)、免疫組化、分子檢測等。
由于分子檢測技術(shù)應(yīng)用越來越多，如二代測序等，這些年對兒童顱外實體瘤分子改變的理解逐漸深入。相比成人相應(yīng)腫瘤來說，兒童腫瘤一般分子改變相對少，很多是以單一基因融合或序列變異為特點，對于某一病種高度特異、甚至是致病原因所在。因此，分子檢測可提供診斷、預(yù)后、風(fēng)險分層相關(guān)信息，并可為靶向治療提供依據(jù)。部分病例中，分子檢測還可確定種系性（家族性）癌易感綜合征。
兒童顱外實體瘤分類
兒童顱外實體瘤的分類方案有多種，但總體還是一組罕見腫瘤。根據(jù)后續(xù)分子改變的不同，本文將兒童顱外實體瘤分為兩部分：骨和軟組織的腫瘤，其他器官的腫瘤。
發(fā)生于骨和軟組織的兒童實體瘤大部分為具有間質(zhì)分化的肉瘤，但也有些形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為上皮分化證據(jù)并表達CK，如雙相型滑膜肉瘤、假肌源性血管內(nèi)皮瘤。相反，發(fā)生于其他器官的兒童實體瘤可有較為亂發(fā)的分化表現(xiàn)，具體如未分化（胚基性）、上皮樣（癌）、間質(zhì)性（肉瘤）。這方面最為顯著的是發(fā)生于胚胎性祖細胞的兒童實體瘤（母細胞瘤）。分化復(fù)雜的實例是Wilms瘤（又稱腎母細胞瘤）的三相分化：同一腫瘤內(nèi)存在母細胞性、上皮性、間質(zhì)性成分。
根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，兒童顱外實體瘤最常見為橫紋肌肉瘤、纖維母細胞性腫瘤或肌纖維母細胞性腫瘤、Ewing肉瘤、骨肉瘤、血管源性腫瘤。常見器官相關(guān)的兒童實體瘤按照發(fā)生率降序排列則有神經(jīng)母細胞瘤、Wilms瘤（腎母細胞瘤）、視網(wǎng)膜母細胞瘤、肝母細胞瘤。當然，很多間葉性腫瘤也可表現(xiàn)為某些器官相關(guān)的腫瘤。
兒童實體瘤中的腫瘤易感綜合征
兒童惡性腫瘤患者具有種系性腫瘤易感的先驗概率高（a high prior probability）：10%以上可確定有綜合征。這方面首先認識到的是胸膜肺母細胞瘤，目前全身已有多種類型的腫瘤得以確定。骨和軟組織的兒童顱外實體瘤少見于腫瘤遺傳易感綜合征的情況下，需要注意的例外是Gardener纖維瘤和韌帶樣纖維瘤病，其中部分APC序列變異與家族性腺瘤性息肉病有關(guān)。
圖1. 一例3歲男孩的肺部胸膜肺母細胞瘤。組織學(xué)表現(xiàn)為明暗交替的分布，且有軟骨分化。約70%的胸膜肺母細胞瘤患者與DICER1綜合征有關(guān)。包括胸膜肺母細胞瘤在內(nèi)，DICER1相關(guān)腫瘤一般在DICER1基因會有兩個改變：一個是功能缺失變異，一個是金屬結(jié)合位點之一的RNA酶IIb結(jié)構(gòu)域的熱點變異。
如何確定、優(yōu)先考慮、報告可能的種系變異，對于所有實驗室及醫(yī)學(xué)從業(yè)者都是一個重要的問題。如果可能的話，建議進行遺傳學(xué)咨詢。某些與兒童顱外實體瘤相關(guān)的腫瘤易感綜合征詳見表1。
表1. 部分兒童腫瘤易感綜合征
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綜合征 |
基因 |
相關(guān)腫瘤 |
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DICER1腫瘤易感綜合征 |
DICER1 |
甲狀腺癌，胸膜肺母細胞瘤，兒童囊性腎瘤，卵巢性索間質(zhì)腫瘤，垂體或松果體的母細胞瘤，睫狀體髓質(zhì)上皮瘤，鼻腔軟骨間葉性錯構(gòu)瘤，DICER1相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)肉瘤 |
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家族性腺瘤性息肉病 |
APC |
胃腸道息肉病和/或癌，甲狀腺癌，韌帶樣瘤，Gardner纖維瘤，肝母細胞瘤，胰母細胞瘤，幼年性鼻咽血管纖維瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 |
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Noonan綜合征 |
PTPN11，SOS1，RAF1，RIT1，KRAS |
幼年型粒-單核細胞白血病，神經(jīng)母細胞瘤，橫紋肌肉瘤 |
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家族性Wilms腫瘤 |
WT1，BUB1B，DIS3L2 |
Wilms瘤 |
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多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤，II型 |
RET |
腎上腺嗜鉻細胞瘤，甲狀旁腺腺瘤，甲狀腺髓樣癌，神經(jīng)瘤，節(jié)細胞神經(jīng)瘤 |
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家族性視網(wǎng)膜母細胞瘤 |
RB1 |
視網(wǎng)膜母細胞瘤，松果體母細胞瘤，骨肉瘤，黑色素瘤 |
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家族性副神經(jīng)節(jié)瘤-腎上腺嗜鉻細胞瘤綜合征 |
SDHA/B/C/D |
副神經(jīng)節(jié)瘤，腎上腺嗜鉻細胞瘤，胃腸道間質(zhì)瘤，腎細胞癌 |
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Li-Fraumeni綜合征 |
TP53 |
腎上腺皮質(zhì)癌，乳腺癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，骨肉瘤，軟組織肉瘤，其他 |
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結(jié)構(gòu)性錯配修復(fù)缺陷綜合征 |
MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，EPCAM，MSH3 |
惡性腦腫瘤，胃腸道腺瘤及癌，造血系統(tǒng)惡性腫瘤（T細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤，T細胞的非霍奇金淋巴瘤，急性髓系白血病）及其他 |
未完待續(xù)
參考文獻
Slack JC, Church AJ. Molecular Alterations in Pediatric Solid Tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):473-492.
doi:10.1016/j.path.2021.05.010