引言
除已得到臨床應用的眾多生物學標記外，乳腺癌中還有很多尚處于研究階段的重要體細胞性活化改變，具體如ERBB2突變、BRCA1/2突變以及PI3K/AKT/MTOR通路失調。轉移性乳腺癌中與內分泌治療耐藥相關的體細胞性改變已得到了確認，新型治療策略的研究也正在進行中。
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研究性生物學標記
1. ERBB2突變
ERBB2活性突變可見于約1.6%-4.0%的浸潤性乳腺癌。ERBB2突變的幾率與乳腺癌的組織學類型相關，文獻報道最高者見于浸潤性小葉癌。ERBB2突變似乎與HER2擴增狀態無關，HER2陽性及陰性乳腺腫瘤中均可出現。
相關研究已確定乳腺癌中HER2體細胞性突變的相關位點，功能研究也確定了其中的某些突變是有活性的。體外模型檢測相關突變對HER2靶向制劑（包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、來那替尼）影響的研究中，證實HER2 L755S突變可能會導致可逆性酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼的耐藥，但具有該突變的細胞仍對可逆性抑制劑拉帕替尼敏感。有一項研究在多種組織學類型實體瘤中檢測了來那替尼的活性，乳腺癌是第二常見的腫瘤類型，且來那替尼在無義突變累及細胞外結構域、激酶結構域插入的患者中活性最強。
2. BRCA1/2突變
BRCA1和BRCA2都是腫瘤抑制基因，與細胞生長、細胞分裂、同源重組修復過程中受損DNA的修復有關。少數（約3%）乳腺癌可歸因于BRCA1/2的種系突變。不過隨著二代測序的應用增加，體細胞性BRCA1/2突變的檢出也越來越多。
多聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是通過堿基切除而對單鏈DNA斷裂進行修復過程中的關鍵酶，PARP抑制劑（如奧拉帕利【olaparib】、他拉唑帕尼【talazoparib】）會導致雙鏈DNA斷裂的蓄積，從而活化同源重組修復，可補償堿基切除活性的缺失并修復DNA損傷。不過，BRCA1/2突變且后續同源重組DNA修復通路有缺陷的患者無法修復PARP抑制劑所致的雙鏈DNA損傷，因此腫瘤細胞最終死亡。
PARP抑制劑治療已超出了BRCA1/2種系突變腫瘤的范疇。有證據表明，PARP抑制劑可用于轉移性卵巢癌和體細胞性BRCA1/2突變者；不過，轉移性乳腺癌中應用這一靶向治療尚需更多數據和建議。2016年12月，FDA批準PARP抑制劑魯卡帕利（rucaparib）作為此前經過兩次或更多次化療、且BRCA具有有害性種系突變和/或體細胞性突變的進展期卵巢癌單藥治療。奧拉帕尼單藥用于DNA修復基因種系突變或體細胞性突變、或BRCA1/2具有體細胞性突變的轉移性乳腺癌單藥治療，原文發表時相關研究正在進行中。
3. AKT1及PTEN改變
乳腺癌中涉及AKT和PTEN的遺傳學改變都可導致PI3K/AKT/MTOR通路失調。AKT激酶家族包括3種結構相關的細胞內絲氨酸-蘇氨酸激酶，即AKT1、AKT2和AKT3，是PI3K信號通路中關鍵的下游效應器。相反，PTEN是腫瘤抑制因子，使得PIP3去磷酸化，并阻止AKT的活化；PTEN功能缺失，導致AKT/MTOR信號通路活化。
人類癌癥大規模遺傳學研究發現，乳腺癌中約5%具有AKT1的活性突變，體細胞性PTEN突變的幾率約5%至6%。AZD5363是一種強效的AKT1、AKT2和AKT3選擇性抑制劑，最近的籃子實驗（basket trial）中，在具有AKT1/PIK3CA或PTEN突變的進展期/轉移性乳腺癌、婦科或其他實體腫瘤中評估了該藥物，其中納入的20例乳腺癌患者無進展生存中位數達到了5.5個月。
乳腺癌中的耐藥改變
靶向治療耐藥，是乳腺癌治療中的主要臨床挑戰。對于所有類型的腫瘤來說，存在多種耐藥機制，具體包括原發性（固有）耐藥和治療后的繼發性（獲得性）耐藥。疾病進展后組織活檢及血漿中循環腫瘤DNA檢測越來越多的用于耐藥機制的探索。轉移性乳腺癌中與內分泌治療耐藥相關的體細胞性改變已得到了確認，新型治療策略的研究正在進行中。
ESR1編碼ER-α，其功能是配體活化的轉錄因子，表達于約75%的浸潤性乳腺癌。ER的預后價值較弱，但預后意義強，激素治療對于ER陽性乳腺癌患者效果好，具體如雌激素剝奪療法（芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素拮抗劑）、直接抑制ER（選擇性ER調節劑）。
盡管這類藥物有獲益，但也可出現累及配體偶聯結構域的ESR1突變、從而產生結構性活性受體并出現對ER剝奪治療的獲得性耐藥。文獻中ESR1突變的具體發生率不一，和研究中的具體病例有關。有評估組織學標本和循環腫瘤DNA的研究中，報道稱此前經芳香化酶抑制劑治療的激素耐藥、ER陽性轉移性乳腺癌病例中ESR1活性突變幾率高達30%-40%。ESR1突變最常見為D538G和Y537S，據報道與總生存預后差相關。
由于內分泌耐藥乳腺癌患者中僅部分有ESR1突變，因此也有關于激素治療耐藥其他機制的相關研究。對此前進行過激素治療的乳腺腫瘤進行測序的大規模研究中，發現多見ERBB2活性突變、NF1功能缺失型突變及MAPK通路基因的其他改變（如EGFR和RKAS）、ER轉錄調節因子的改變（如MYC、CTCF、FOXA1、TBX3）。需要注意的是，ESR1、ERBB2、NF1的突變大部分是互斥的。這些研究結果正在逐步整合入臨床實踐。
對轉移性病變進行測序，發現了內分泌治療耐藥相關的更多突變。PTEN功能缺失型突變已明確為PI3K抑制劑阿培利司（alpesilib）的耐藥機制。生長因子FGFR1的擴增及過表達可導致管腔A型和管腔B型乳腺癌的預后差，且導致后續內分泌治療耐藥。就細胞周期調節方面來說，cyclin D1-CDK4/6-Rb通路在內分泌治療耐藥方面也有一定作用：作用于Rb上游的靶向性CDK4/6抑制劑（帕博西尼【palbociclib】、瑞博西尼【ribociclib】、阿貝西利【abemaciclib】）在臨床已常規用于ER陽性乳腺癌，但RB1的失活突變（<5%，在ER陽性乳腺癌大部分為野生型）會導致這一靶向治療的耐藥。AR通路也可能成為乳腺癌的治療靶點，尤其三陰型乳腺癌。對前列腺癌來說，雄激素剝奪治療的耐藥常見與AR的雄激素依賴性剪切亞型有關，乳腺癌的女性患者可能也易于出現類似的耐藥機制。
全文完
參考文獻
Ross DS, Pareja F. Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):455-471.
doi:10.1016/j.path.2021.05.009