引言
遺傳學(xué)改變及后續(xù)信號通路失調(diào)是乳腺癌的發(fā)生機(jī)制，失調(diào)的相關(guān)信號通路涉及激素（如ER、PR、AR）、生長因子（如HER2、FGFR1）、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)（如cyclin D1、CDK4、CDK6、RB1、TP53）、PI3K/AKT/MTOR、RAS/RAF/MAPK等。來自FDA、NCCN指南、臨床試驗(yàn)及文獻(xiàn)的多層次證據(jù)表明，這些信號通路中的遺傳學(xué)改變有望成為治療靶點(diǎn)。
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乳腺癌中重要的體細(xì)胞性活化改變
OncoKB網(wǎng)站是一個(gè)精準(zhǔn)腫瘤學(xué)知識數(shù)據(jù)庫，其中包括了按照證據(jù)層次對具體突變實(shí)施臨床處理進(jìn)行分類的治療信息。對具體癌種來說，根據(jù)突變是預(yù)測性標(biāo)志物、還是FDA已批準(zhǔn)或研究中的藥物而將其分為1-4個(gè)等級：標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括的FDA已認(rèn)可的生物標(biāo)記對應(yīng)1級證據(jù)，在某些特定適應(yīng)癥中可預(yù)測FDA批準(zhǔn)藥物療效的生物標(biāo)記對應(yīng)2A級證據(jù)。FDA批準(zhǔn)的用于FDA批準(zhǔn)藥物的生物預(yù)測標(biāo)記、但用于說明書之外的情況屬于2B級證據(jù)，用于臨床試驗(yàn)已證實(shí)有前景的新型靶向藥物療效預(yù)測的FDA批準(zhǔn)或非FDA批準(zhǔn)生物標(biāo)記為3A級證據(jù)，根據(jù)令人信服的生物數(shù)據(jù)、可用于新型靶向藥物療效預(yù)測但未經(jīng)FDA認(rèn)可的生物標(biāo)記為4級證據(jù)。
該文獻(xiàn)原文列舉了當(dāng)時(shí)臨床相關(guān)性最顯著的乳腺癌遺傳學(xué)改變相關(guān)研究，并根據(jù)OncoKB中的證據(jù)水平進(jìn)行了相關(guān)分析；感興趣的老師請參閱原文。此外，也可參閱Clinical Trial官方網(wǎng)站。
美國FDA批準(zhǔn)及NCCN推薦的生物學(xué)標(biāo)記
1. ERBB2擴(kuò)增
HER2是由ERBB2基因編碼的跨膜酪氨酸激酶受體。約20%-30%的乳腺癌因ERBB2基因擴(kuò)增、及后續(xù)HER2蛋白在腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)而歸為HER2陽性。相關(guān)檢測方法有檢測HER2蛋白表達(dá)的免疫組化、檢測ERBB2基因擴(kuò)增的FISH及亮視野ISH，且很多檢測方法已被FDA批準(zhǔn)為伴隨診斷檢測方案。美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology）和美國病理醫(yī)師學(xué)會（College of American Pathologists）已發(fā)布了乳腺癌中HER2免疫組化及HER原位雜交的檢測、解讀、報(bào)告指南。鑒于分子診斷的優(yōu)勢，二代測序可提供HER2拷貝數(shù)改變的相關(guān)信息。
乳腺癌中HER2擴(kuò)增是一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，和無病生存時(shí)間較短有關(guān)；但也可用于新輔助、輔助、轉(zhuǎn)移情況下HER靶向治療效果的預(yù)測。目前FDA已批準(zhǔn)五種藥物用于HER2陽性乳腺癌的治療，包括單克隆抗體曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、抗體藥物偶聯(lián)的恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）以及酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼（lapatinib）、來那替尼（neratinib）。
相關(guān)臨床試驗(yàn)表明，化療方案（阿霉素及環(huán)磷酰胺后，用紫杉醇）中加入曲妥珠單抗對于早期HER2陽性乳腺癌來說，可因病情維持、癌復(fù)發(fā)顯著降低而生存方面得到實(shí)質(zhì)性、持續(xù)性改善。增加抗HER2藥物也已發(fā)現(xiàn)可有顯著的無病生存獲益。還有研究發(fā)現(xiàn)，輔助曲妥珠單抗和化療方案中加入帕妥珠單抗，在HER2陽性、可手術(shù)的乳腺癌中可顯著改善無浸潤性病變的生存率。對于新輔助治療后殘余HER2陽性病變的患者，應(yīng)用T-DM1相比僅用曲妥珠單抗來說，浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)低50%。相關(guān)III期研究也表明，早期、HER2陽性乳腺癌在術(shù)后曲妥珠單抗基礎(chǔ)上加來那替尼輔助治療可改善無病生存。
2. NTRK基因融合
NTRK基因家族包括三種原癌基因，即NTRK1、NTRK2、NTRK3，編碼3種膜結(jié)合激酶受體，分別為TrkA、TrkB、TrkC。NTRK基因的功能是構(gòu)成型激活嵌合體TRK融合蛋白從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖和腫瘤生長。
檢測NTRK基因融合的方法有FISH、免疫組化（pan-TRK）、二代測序。FISH一般被視為標(biāo)準(zhǔn)檢測方案。免疫組化pan-TRK已證實(shí)為敏感且有效的檢測方法，可確定和/或證實(shí)有NTRK1-3的融合，且某些較常見的NTRK融合配體（LMNA1、TPM3/4、ETV6）在免疫組化中有特殊染色模式。由于免疫組化在某些組織（如平滑肌、睪丸、神經(jīng)成分）檢測融合蛋白的基礎(chǔ)上還可檢出野生型NTRK蛋白，因此這種情況下陽性結(jié)果可進(jìn)行分子檢測證實(shí)。DNA基礎(chǔ)上的二代測序可精準(zhǔn)檢測某些融合，但更推薦RNA基礎(chǔ)上的二代測序，因?yàn)楹笳呖纱_定相關(guān)融合是否位于框內(nèi)（in-frame）并確定融合配體。
乳腺腫瘤中的激酶融合一般極為罕見，約占所有患者的0.6%，內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)進(jìn)展的患者中似乎更多。對于激酶融合來說，NTRK基因融合在乳腺癌尤其有意義，因?yàn)?span>FDA已批準(zhǔn)了相應(yīng)靶向治療：拉羅替尼和恩曲替尼是選擇性TRK抑制劑，FDA批準(zhǔn)用于兒童及成人的TRK融合陽性、無已知獲得性耐藥突變的實(shí)體瘤而不論腫瘤來源。盡管ETV6-NTRK3融合用于乳腺分泌性癌的診斷，但這一融合也可作為治療靶點(diǎn)，且已在一例14歲的耐藥性分泌性乳腺癌病例中取得了成功。
3. PIK3CA突變
PI3K是由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基（p85α）和一個(gè)催化亞基（p110α）構(gòu)成的，其催化亞基是由PIK3CA基因編碼的。PI3K可因細(xì)胞內(nèi)的多個(gè)受體酪氨酸激酶信號而富集于質(zhì)膜，具體如EGFR、HER2、RET、MET、VEGFR等。受刺激后，包括AKT/mTOR通路在內(nèi)的數(shù)個(gè)信號通路受到活化。PIK3CA的活性突變導(dǎo)致p110α過度活化，從而影響AKT/mTOR通路的下游并促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖。
癌癥基因組圖譜網(wǎng)絡(luò)（The Cancer Genome Atlas Network）已證實(shí)，體細(xì)胞性PIK3CA突變更多見于管腔型亞型乳腺癌，管腔A型和管腔B型中的檢出率分別為45%、29%；富于HER2的腫瘤中檢出率也有39%。對于早期乳腺癌來說，32%的患者有PIK3CA突變，且與ER陽性、年齡較大、腫瘤分級較低、腫瘤體積較小之間有顯著相關(guān)。激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤中基因組測序已在36%以上的病例中檢出PIK3CA頻發(fā)的致癌改變。PIK3CA中最基礎(chǔ)的兩個(gè)突變分別位于9號外顯子和20號外顯子。
根據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，FDA已批準(zhǔn)了PI3K抑制劑阿培利司（Alpelisib）聯(lián)合氟維司群（fulvestrant，一種選擇性的ER降低藥物）用于激素治療期間或治療后出現(xiàn)進(jìn)展的絕經(jīng)后女性及男性PIK3CA突變的激素受體陽性、HER2陰性進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。FDA還批準(zhǔn)了PIK3CA RGO的PCR試劑盒用于伴隨診斷，來檢測組織和/或液體活檢中的PIK3CA突變。
未完待續(xù)
參考文獻(xiàn)
Ross DS, Pareja F. Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):455-471.
doi:10.1016/j.path.2021.05.009