引言
如前文所述，部分特殊組織學類型的乳腺癌具有病理性遺傳學改變或病種特異性遺傳學改變，很多會有診斷意義。本期請看關于這類癌種的實例介紹。
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病理醫(yī)師、病理技師、病理學教師、臨床醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、乳腺科醫(yī)師、普外科醫(yī)師、整形科醫(yī)師、規(guī)培學員、在校醫(yī)學生、患者、健康人群。
乳腺腫瘤中具有重要診斷意義的體細胞性改變詳解
浸潤性小葉癌中的CDH1突變
浸潤性小葉癌是乳腺癌中最常見的特殊類型，約占所有病例的15%。該腫瘤的標志性遺傳學改變是CDH1基因突變，少見情況下為CDH1基因啟動子甲基化，而CDH1基因編碼的是細胞-細胞黏附蛋白E-cadherin。E-cadherin蛋白的胞內(nèi)部分與不同的連環(huán)蛋白（catenin）結合并連接于肌動蛋白細胞骨架，因此CDH1功能失活（常見于野生型等位基因的雜合性缺失）導致經(jīng)典型浸潤性小葉癌中特征性的失黏附性生長。
除CDH1基因外，浸潤性小葉癌還可見涉及TBX3、FOXA1、ERBB2、PIK3CA、PTEN基因的突變。
免疫組化檢測E-cadherin常用于浸潤性小葉癌的診斷，其結果表現(xiàn)為細胞膜表達的缺失。不過，具有CDH1失活的浸潤性小葉癌有部分病例可能仍會有該蛋白的表達，即免疫組化E-cadherin異常著色，提示盡管E-cadherin免疫組化可以用于大部分浸潤性小葉癌的診斷，但必須結合形態(tài)學進行結果解讀。此外，CDH1基因改變可通過單基因分析或二代測序進行評估，但一般不會用于首診。
圖1. 乳腺浸潤性小葉癌HE切片中形態(tài)學表現(xiàn)，E-cadherin免疫組化表現(xiàn)為細胞膜著色缺失。
腺樣囊性癌中的MYB遺傳學改變
乳腺腺樣囊性癌屬罕見腫瘤，其形態(tài)學與發(fā)生在涎腺和其他部位的腺樣囊性癌無法區(qū)分。該腫瘤的組織學特點為管狀、篩狀或梁狀結構，細胞為上皮細胞及肌上皮細胞構成。與其他器官腺樣囊性癌相似，乳腺腺樣囊性癌大部分都有MYB-NFIB基因融合。少見情況下，乳腺腺樣囊性癌具有MYB基因擴增或涉及MYBL1的基因融合，支持MYB信號通路激活是該組腫瘤發(fā)生基礎的概念。
涉及MYB或MYBL1的重排，可以通過FISH或二代測序檢測；MYB改變也可用過免疫組化進行評估。這些檢測均可用于該腫瘤的輔助診斷。
圖2. 乳腺腺樣囊性癌HE切片中形態(tài)學表現(xiàn)，MYB雙色斷裂探針FISH檢測。
分泌性癌中的ETV6-NTRK3基因融合
分泌性癌為乳腺癌中的罕見亞型，其臨床預后較好。該腫瘤形態(tài)學表現(xiàn)獨特，即微囊狀、實性、管狀生長，細胞有空泡狀胞質(zhì)，且有細胞內(nèi)及細胞外分泌。
與涎腺的分泌性癌相似，乳腺分泌性癌也具有ETV6-NTRK3融合，可通過FISH、二代測序或免疫組化檢測pan-TRK檢出。
圖3. 乳腺分泌性癌HE切片中形態(tài)學表現(xiàn)，NTRK3斷裂探針FISH檢測。
腺肌上皮瘤中的HRAS Q61熱點突變
乳腺腺肌上皮瘤為上皮和肌上皮構成的雙相型腫瘤，包括了一組從良性、至可復發(fā)或轉移的惡性在內(nèi)的譜系性病變。該組病例中有ER陽性病例，也有ER陰性病例，其遺傳學特征根據(jù)ER狀態(tài)不同而不同。ER陽性腺肌上皮瘤的特征是頻發(fā)涉及PIK3CA或AKT1的突變，而ER陰性者則頻發(fā)HRAS Q61熱點區(qū)突變，且常同時有PI3K-AKT通路中的突變。
鑒于除ER陰性腺肌上皮瘤外的其他乳腺腫瘤中出現(xiàn)HRAS Q61熱點區(qū)突變極為罕見，因此二代測序或單基因檢測檢出這一突變，對于乳腺中ER陰性腺肌上皮瘤的診斷極有幫助。HRAS Q61R突變也可通過免疫組化檢出，且具有中等程度敏感性、較高特異性。
圖4. 乳腺腺肌上皮瘤HE切片中形態(tài)學表現(xiàn)，RAS Q61R突變免疫組化檢測表現(xiàn)為陽性。
極向翻轉高細胞癌中的IDH2 R172熱點突變
極向翻轉高細胞癌是乳腺癌中極為罕見的組織學亞型。該腫瘤呈實性及乳頭狀生長，細胞為高細胞，且有極向翻轉。該腫瘤也稱類似高細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌的乳腺腫瘤，這是由于其存在核溝、細胞核空亮而得名。
極向翻轉高細胞癌的分子特征是累及R172熱點區(qū)的IDH2突變，且常同時伴有PI3K-AKT通路中基因的突變。盡管IDH2突變也稱報道于其他器官系統(tǒng)的癌，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、鼻腔鼻竇未分化癌、軟骨肉瘤、髓系增生性腫瘤，但乳腺腫瘤的情況下，還是極向翻轉高細胞癌所特有。IDH R172熱點區(qū)突變不僅可以通過二代測序或單基因分析來檢測，還可通過突變特異性抗體進行免疫組化檢測。
圖5. 乳腺極向翻轉高細胞癌HE切片中形態(tài)學表現(xiàn)，IDH2 R172突變免疫組化檢測表現(xiàn)為陽性
多形性腺瘤中的HMGA2重排或PLAG1重排
乳腺多形性腺瘤形態(tài)學上與涎腺相同腫瘤無法區(qū)分，也是上皮成分和肌上皮成分混合、并混雜有黏液軟骨性間質(zhì)。多形性腺瘤在乳腺中的診斷極具挑戰(zhàn)性，因為這種病例罕見，且形態(tài)學與化生性癌有重疊。
乳腺多形性腺瘤的遺傳學標記也與涎腺相應腫瘤類似。實際上HMGA2-WIF1基因融合、CTNNB1-PLAG1基因融合也曾報道于乳腺多形性腺瘤。因此FISH或二代測序檢測這類重排，可用于乳腺這一罕見腫瘤類型的診斷。
圖6. 乳腺多形性腺瘤HE切片中形態(tài)學表現(xiàn)，PLAG雙色分離探針FISH檢測。
黏液表皮樣癌中的CRTC1-MAML2基因融合
黏液表皮樣癌多見于涎腺，罕見于包括乳腺在內(nèi)的其他部位，但其組織學特征與所在解剖部位無關。乳腺黏液表皮樣癌形態(tài)學類似涎腺同名腫瘤，也是由分泌黏液的細胞、鱗狀細胞、中間型細胞構成。不過，由于乳腺黏液表皮樣癌與其他三陰型腫瘤（如化生性鱗狀細胞癌、分泌性癌）形態(tài)學有顯著重疊，因此診斷較為困難。
最近，黏液表皮樣癌中特征性的CRTC-MAML2基因融合在乳腺病例中已有報道。因此，FISH或二代測序檢出CRTC-MAML2融合有助于這一極為罕見乳腺腫瘤的鑒別診斷。
圖7. 乳腺黏液表皮樣癌HE切片中形態(tài)學表現(xiàn)，CRTC-MAML2融合探針FISH檢測。
未完待續(xù)
參考文獻
Ross DS, Pareja F. Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):455-471.
doi:10.1016/j.path.2021.05.009