引言
甲狀腺乳頭狀癌組織學(xué)表現(xiàn)一般較為典型，診斷中多不需要免疫組化輔助。不過，不可否認(rèn)的是免疫組化在甲狀腺乳頭狀癌診斷、治療及研究中具有重要作用。
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《Methods Mol Biol》曾就甲狀腺乳頭狀癌免疫組化問題刊發(fā)專門文章，為幫助大家更好的了解并掌握相關(guān)知識點(diǎn)，我們將該文要點(diǎn)編譯介紹如下。
證實(shí)非甲狀腺部位的甲狀腺乳頭狀癌
免疫組化最常見目的之一就是確定轉(zhuǎn)移癌的來源。很多腫瘤在小活檢標(biāo)本中，可能并無典型形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，這時候免疫組化幫助最大。確定相關(guān)轉(zhuǎn)移癌是甲狀腺來源或異位甲狀腺來源時，常用的免疫組化指標(biāo)有Tg、TTF-1、PAX-8。
確定癌為甲狀腺來源方面，Tg是最特異性的標(biāo)記，因此該標(biāo)記是確定轉(zhuǎn)移癌為甲狀腺來源的最理想標(biāo)記。不過，這一指標(biāo)是細(xì)胞質(zhì)著色，并不特別敏感，且高級別甲狀腺癌和伴壞死的病變中常有表達(dá)缺失。
實(shí)際工作中，確定甲狀腺分化型癌和肺腺癌時常用標(biāo)記為TTF-1，其優(yōu)勢在于敏感（強(qiáng)陽性）、且細(xì)胞核定位而易于判讀。不過，除這兩種癌之外，也有很多癌種會有TTF-1的表達(dá)，常為局灶著色；因此應(yīng)結(jié)合臨床病理特征綜合分析TTF-1的著色。
圖1. 甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)，免疫組化TTF-1細(xì)胞核著色，標(biāo)記出其中的癌組織；淋巴結(jié)中的其他組織為陰性。
PAX-8基因在甲狀腺、腎、苗勒管發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，因此免疫組化PAX-8在細(xì)胞核陽性表達(dá)可支持癌來源于甲狀腺，但也可能是腎細(xì)胞癌、女性生殖道的苗勒源性腫瘤；此外，胸腺腫瘤也可陽性，少數(shù)肺癌也會有PAX-8的低表達(dá)。僅就甲狀腺腫瘤來說，部分高級別的濾泡細(xì)胞來源甲狀腺癌可能并不表達(dá)Tg和TTF-1，但PAX-8可為陽性。
總體來說，相關(guān)標(biāo)記要聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)橛袝r候某些標(biāo)記會出現(xiàn)不同尋常的表達(dá)結(jié)果。有報道稱，一例甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移至骨時因免疫組化表達(dá)CK7、napsin-A、TTF-1而誤判為肺癌。盡管napsin-A的表達(dá)一般意味著肺腺癌，但轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌中近四分之一可能會有該標(biāo)記的陽性，這時候加做Tg和PAX-8才能更可靠的證實(shí)其來源是否為甲狀腺。
甲狀腺乳頭狀癌還可發(fā)生于正常位置甲狀腺外，如卵巢甲狀腺腫中。對于這種情況下的甲狀腺乳頭狀癌，也可通過免疫組化Tg、TTF-1和CK19輔助診斷。
鑒別甲狀腺內(nèi)的其他原發(fā)腫瘤
甲狀腺內(nèi)最常見惡性腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌，但甲狀腺內(nèi)也有其他良性和惡性甲狀腺病變可能會類似甲狀腺乳頭狀癌，需免疫組化輔助鑒別。
CK19和HBME-1強(qiáng)陽性、CD56表達(dá)缺失，常用于鑒別濾泡亞型乳頭狀癌和類似病變，后者如濾泡性腺瘤、腺瘤樣結(jié)節(jié)。CK19較為敏感，加之其陽性強(qiáng)度和著色范圍與形態(tài)學(xué)有相關(guān)性，因此在良性濾泡性病變和伴甲狀腺乳頭癌核特征的濾泡性腫瘤（follicular tumors with papillary thyroid carcinoma nuclear features）鑒別時很有幫助。隨著世界衛(wèi)生組織甲狀腺腫瘤分類方案的改變，這些指標(biāo)目前主要用于伴乳頭狀特征的非浸潤性濾泡性甲狀腺腫瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like features，NIFTP；本文原作者認(rèn)為即此前的包裹性濾泡亞型甲狀腺乳頭癌）或浸潤性包裹性濾泡亞型乳頭狀癌和良性濾泡性甲狀腺病變的鑒別。
圖2. 甲狀腺乳頭狀癌，免疫組化HBME-1和CK19在癌組織強(qiáng)陽性表達(dá)，但又略有差異：HBME-1中，僅有癌組織著色，非腫瘤性甲狀腺濾泡不表達(dá)；CK19中，癌組織強(qiáng)陽性表達(dá)，非腫瘤性甲狀腺組織為陰性或弱陽性表達(dá)。
圖3. 甲狀腺乳頭狀癌，癌組織免疫組化CD56并不表達(dá)，而CK19強(qiáng)陽性表達(dá)。非腫瘤性甲狀腺濾泡免疫組化CD56為強(qiáng)陽性表達(dá)。
Galectin-3和TROP-2在甲狀腺乳頭狀癌診斷中應(yīng)用較少，但其特異性較高。Galectin-3、HBME1和TROP-2共表達(dá)可用于浸潤性濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌和良性濾泡性病變、NIFTP的鑒別。此外，粗針穿刺活檢標(biāo)本的情況下，galectin-3和CK19的特異性較高，主要表達(dá)于經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌；而HBME-1對于癌的敏感性更高，主要表達(dá)于經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌和濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌。
BRAF陽性主要見于經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌，可用于排除乳頭狀結(jié)構(gòu)可疑、其他甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)特征（如假包涵體）可疑情況下的NIFTP。
圖4. BRAF免疫組化，甲狀腺乳頭狀癌為胞質(zhì)著色；非腫瘤性甲狀腺濾泡不著色。
甲狀腺髓樣癌有時可能類似濾泡上皮來源的甲狀腺癌，如甲狀腺乳頭狀癌。罕見情況下，還可出現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌和髓樣癌同時存在的病例。與甲狀腺乳頭狀癌一樣，甲狀腺髓樣癌也表達(dá)TTF-1和PAX-8。髓樣癌還可能出現(xiàn)Tg的非特異性著色。其實(shí)甲狀腺內(nèi)的腫瘤有很多會出現(xiàn)Tg的假陽性，是由于相鄰正常甲狀腺組織內(nèi)甲狀腺球蛋白豐富的甲狀腺濾泡所致組織污染。不過，甲狀腺髓樣癌陽性表達(dá)降鈣素和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記（如CgA）。
甲狀腺乳頭狀癌可去分化為甲狀腺間變性癌，免疫組化有助于向間變性癌轉(zhuǎn)化的病灶，如Ki-67增殖指數(shù)高、p53過表達(dá)及CK、PAX-8、TTF-1的表達(dá)降低或缺失。梭形細(xì)胞區(qū)域（即肉瘤樣區(qū)域）也可能出現(xiàn)SMA標(biāo)記的表達(dá)增強(qiáng)，p16出現(xiàn)表達(dá)異常。
甲狀腺乳頭狀癌可有鱗狀化生，后者免疫組化p63、p40和CK5/6的表達(dá)。需要注意的是，甲狀腺間變性癌也可能主要為鱗狀分化，此時會表達(dá)前述鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)記。間變性的診斷，可通過形態(tài)學(xué)檢查和增殖指數(shù)高來證實(shí)。
篩狀-桑葚型甲狀腺癌，此前認(rèn)為是甲狀腺乳頭狀癌的亞型之一，但現(xiàn)在已歸為組織來源不確定的腫瘤類型，且與家族性腺瘤性息肉病相關(guān)，幾乎總是發(fā)生于年輕女性。這一腫瘤的特征是免疫組化β-catenin檢測中有細(xì)胞核和胞質(zhì)的著色，可以鑒別組織學(xué)與其相似的甲狀腺乳頭狀癌、透明梁狀腫瘤。
甲狀腺分泌性癌屬于涎腺型癌，該腫瘤罕見，且有ETV6基因的重排。這一腫瘤形態(tài)學(xué)為濾泡樣微囊性結(jié)構(gòu)，并有膠質(zhì)樣分泌物，形態(tài)學(xué)可能會類似甲狀腺乳頭狀癌。免疫組化S100和mammaglobin陽性、TTF-1和Tg陰性可以證實(shí)相關(guān)診斷。
未完待續(xù)
參考文獻(xiàn)
Lam AK, Lee KT. Application of Immunohistochemistry in Papillary Thyroid Carcinoma. Methods Mol Biol. 2022;2534:175-195.
doi:10.1007/978-1-0716-2505-7_13