引言
乳腺癌是一組異質(zhì)性病變，其異質(zhì)性具體體現(xiàn)在組織學(xué)亞型、分子特征、生物學(xué)行為、治療效果等不同的方面。組織學(xué)評估并確診乳腺浸潤性癌后，可進行生物學(xué)標(biāo)記、多基因表達(dá)方面的檢測及突變特征分析。隨著分子檢測的應(yīng)用增加，確認(rèn)致癌基因和腫瘤抑制基因中的體細(xì)胞性遺傳學(xué)改變已在乳腺癌診療中的諸多方面發(fā)揮越來越重要的作用。
關(guān)鍵詞
乳腺癌 生物標(biāo)志物 雌激素受體 HER2 突變分析 耐藥性 耐藥機制
推薦閱讀
病理醫(yī)師、病理技師、病理學(xué)教師、臨床醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、乳腺科醫(yī)師、普外科醫(yī)師、整形科醫(yī)師、規(guī)培學(xué)員、在校醫(yī)學(xué)生、患者、健康人群。
本文對乳腺腫瘤中最有臨床意義的體細(xì)胞性改變進行了總結(jié)，并介紹了如何將這些信息應(yīng)用于診斷、治療方案的選擇、耐藥機制的確定。
概述
乳腺癌是全球女性癌癥死亡的首要原因之一。據(jù)估計，僅美國2020年的新發(fā)乳腺浸潤性癌病例數(shù)為2764800例，死亡病例數(shù)為42170例。由于乳腺浸潤性癌在生物學(xué)行為及臨床特征方面具有異質(zhì)性，因此組織學(xué)評估及確診后進行生物學(xué)標(biāo)記檢測有助于進一步明確其相關(guān)特征并進行相應(yīng)靶向治療，具體檢測方法如免疫組化、熒光原位雜交或亮視野原位雜交、多基因表達(dá)分析、突變分析。
生物學(xué)標(biāo)記具有預(yù)測意義（如患者是否對某種具體治療措施有效）、預(yù)后意義（如患者的總體臨床預(yù)后），或二者均有。ER、PR、HER2是乳腺癌的預(yù)測性標(biāo)記物，美國臨床腫瘤學(xué)會/美國病理醫(yī)師學(xué)會（American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists）指南推薦對所有的原發(fā)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性浸潤性乳腺癌都要進行這三項檢測以指導(dǎo)治療。尤其HER2擴增，已有幾項伴隨診斷檢測（companion diagnostic tests）已獲得美國FDA批準(zhǔn)，從而安全有效的用于指導(dǎo)相應(yīng)的靶向治療。多基因表達(dá)分析也可提供預(yù)后及治療預(yù)測信息，從而在乳腺癌分期及生物標(biāo)記物信息基礎(chǔ)上提供補充。
隨著新型分子檢測方案的發(fā)展，在關(guān)鍵致癌基因和腫瘤抑制基因中確定“驅(qū)動性”（driver）和“可活化性”（actionable）體細(xì)胞性基因改變（如突變、拷貝數(shù)改變、插入或缺失、重排），已成為多種腫瘤診斷和治療中的關(guān)鍵部分，這也包括了乳腺癌。某些新型研究方案為乳腺癌個體化治療鋪平了道路，具體如開創(chuàng)性基因表達(dá)研究（pioneering gene expression studies）確定乳腺癌中獨特分子亞型、二代測序可在具體亞型中檢出不同的分子譜系，這些最終都會拓寬我們對乳腺癌的認(rèn)識、更充分的了解其異質(zhì)性。
二代測序常用的方法有全基因組測序、全外顯子測序、靶向基因組測序（targeted exome sequencing）、熱點區(qū)測序（hotspot sequencing）。除二代測序外，確定基因組改變的其他方法還有單基因分析（如Sanger測序）、免疫組化、熒光原位雜交、亮視野原位雜交。
本文將簡單介紹乳腺癌的分子分類及其在臨床的應(yīng)用，并介紹乳腺腫瘤中目前來說最有臨床意義的體細(xì)胞性遺傳學(xué)改變，后者包括如何檢測相關(guān)改變、具體信息如何用于組織學(xué)分類的優(yōu)化、提供靶向治療方案、確定耐藥機制。
乳腺癌分子分類
乳腺腫瘤的異質(zhì)性在開創(chuàng)性基因表達(dá)研究中得到了經(jīng)典的展示，由此才有了乳腺癌分子分類的幾種獨特亞型：管腔A（lumina A）、管腔B（luminal B）、基底樣、HER2過表達(dá)；前兩者均主要表達(dá)ER，基底樣則多為ER、PR、HER2陰性。需要注意的是，這一分子分類方案與根據(jù)免疫組化ER、PR、HER2及Ki67、基底型CK表達(dá)結(jié)果進行的分類一致。
該分子分類每一種之間也有異質(zhì)性，具體來說，盡管根據(jù)免疫組化和/或熒光原位雜交結(jié)果，大部分乳腺癌為HER陽性，對應(yīng)于HER2過表達(dá)型分子分類，但其中也有部分會歸為其他分子分型。
后續(xù)Lehmann等人又提出了三陰型乳腺癌分子類型，其中具體包括富于不同基因網(wǎng)絡(luò)的6種情況，分別為：（1）基底樣1型（細(xì)胞黏附及DMA損傷應(yīng)答）；（2）基底樣2型（生長因子）；（3）免疫調(diào)節(jié)型（免疫信號）；（4）間質(zhì)型（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化）；（5）間質(zhì)干細(xì)胞樣（間質(zhì)干細(xì)胞）；（6）管腔AR（luminal基因及AR）。重要的是，不同類型的三陰型乳腺癌在基因水平也是不同的，且可能具有不同的治療意義。比如管腔AR型腫瘤多見的突變一般見于管腔型腫瘤，如涉及PI3K通路的基因，體外研究報道提示可能可以自相關(guān)抑制劑治療獲益；而PD-1和PD-L1基因表達(dá)水平在免疫調(diào)節(jié)亞型是顯著升高的，提示該組腫瘤可能對檢查點抑制劑治療敏感。
乳腺癌細(xì)化分類及與臨床研究中分子分層的整合，相關(guān)研究正在進行中。
乳腺腫瘤中具有重要診斷意義的體細(xì)胞性改變
乳腺癌的異質(zhì)性，在組織學(xué)層面非常顯著；不過，大部分乳腺癌仍屬浸潤性導(dǎo)管癌-非特殊類型或浸潤性小葉癌，此外還有20多種特殊組織學(xué)類型。最近關(guān)于特殊組織學(xué)類型乳腺癌的研究表明，其中部分具有病理性遺傳學(xué)改變或病種特異性遺傳學(xué)改變，很多有可能用于診斷；詳見表1。
表1. 乳腺腫瘤中具有診斷意義的體細(xì)胞性改變
|
基因 |
改變 |
描述 |
檢測方法 |
意義 |
|
CDH1 |
截短突變，雜合性缺失，啟動子超甲基化 |
位于16q22，編碼E-cadherin，是一種細(xì)胞內(nèi)黏附蛋白 |
免疫組化，單基因分析，二代測序 |
診斷小葉癌 |
|
ETV6-NTRK3 |
易位 |
t(12;15)(p13;q25)導(dǎo)致ETV6-NTRK3基因融合 |
FISH，二代測序，免疫組化pan-TRK |
診斷分泌性癌 |
|
MYB-NF1B
MYBL1
MYB |
易位，重排，基因擴增 |
t(6;9)(q22-23;p23-24)，導(dǎo)致MYB-NF1B基因融合；涉及MYBL1的基因融合，MYB基因擴增 |
FISH，二代測序，免疫組化MYB |
診斷腺樣囊性癌 |
|
IDH2 |
R172熱點突變，同時有PI3K-AKT信號通路中基因的突變 |
注釋于（maps to）15q26.1，編碼線粒體異檸檬酸脫氫酶 |
免疫組化，單基因分析，二代測序 |
對于伴極向翻轉(zhuǎn)的高細(xì)胞癌高度敏感和特異 |
|
HRAS |
Q61熱點突變，常同時有PI3K-AKT通路中基因的突變 |
位于11p15.1，編碼GTP酶 |
免疫組化，單基因分析，二代測序 |
對于ER陰性腺肌上皮瘤來說，中等程度敏感，高度特異 |
|
HMGA2或PLAG1 |
重排 |
基因融合，涉及HMGA2（12q14.3；轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子）或PLAG1（8q12.1；轉(zhuǎn)錄因子） |
FISH，二代測序 |
診斷多個解剖部位的多形性腺瘤，也包括乳腺 |
|
CRTC1-MAML2 |
易位 |
t(11;19)(q14-21;p12-13)，導(dǎo)致CRTC1-MAML2基因融合 |
FISH，二代測序 |
診斷多個解剖部位的黏液表皮樣癌，也包括乳腺 |
未完待續(xù)
參考文獻
Ross DS, Pareja F. Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):455-471.
doi:10.1016/j.path.2021.05.009