引言
肝硬化樣肝細(xì)胞癌屬于肝細(xì)胞癌的罕見亞型，臨床病理方面有自己的獨(dú)特表現(xiàn)；不過，關(guān)于該亞型肝細(xì)胞癌的分子生物學(xué)所知尚少；比如這么多的腫瘤結(jié)節(jié)是轉(zhuǎn)移性/衛(wèi)星結(jié)節(jié)還是多個(gè)獨(dú)立原發(fā)灶、這一亞型是否具有獨(dú)特分子生物學(xué)機(jī)制。ayo醫(yī)學(xué)中心病理專家Van等人就該亞型肝細(xì)胞的分子特征進(jìn)行了相關(guān)研究。
推薦閱讀
病理醫(yī)師、病理技師、病理學(xué)教師、臨床醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、消化科醫(yī)師、肝膽外科醫(yī)師、普外科醫(yī)師、規(guī)培學(xué)員、在校醫(yī)學(xué)生、患者、健康人群。
肝硬化樣（cirrhosis-like）肝細(xì)胞癌屬于肝細(xì)胞癌的罕見亞型，臨床多見于男性，平均年齡約60歲。這一類型的肝細(xì)胞癌多見于諸多慢性肝病所致的肝硬化背景下。一般來說，這一亞型的肝細(xì)胞癌在肝移植前的影像學(xué)檢查、甚至是大體檢查時(shí)無法確定，因?yàn)榈拇_非常類似肝硬化時(shí)候的再生性結(jié)節(jié)，因此一般只能是組織學(xué)檢查才可確診。
肝硬化樣肝細(xì)胞癌大體表現(xiàn)為至少20個(gè)、甚至一千個(gè)以上的、不足1cm的腫瘤結(jié)節(jié)，并混有肝硬化再生性結(jié)節(jié)。其組織學(xué)表現(xiàn)從梁狀、至假腺樣均可，伴包裹結(jié)節(jié)的纖維條帶。整個(gè)腫瘤內(nèi)均常見脈管侵犯。分化程度從高分化至低分化均可，也可出現(xiàn)透明細(xì)胞改變、脂肪變性、膽汁淤積、氣球樣變、Mallory-Denk小體。
文獻(xiàn)中報(bào)道，這一腫瘤在肝移植情況下的復(fù)發(fā)率為50%，且在確診的同時(shí)常見廣泛轉(zhuǎn)移或肝主靜脈、門靜脈的受累。不過，關(guān)于該亞型肝細(xì)胞癌的分子生物學(xué)所知尚少；比如這么多的腫瘤結(jié)節(jié)是轉(zhuǎn)移性/衛(wèi)星結(jié)節(jié)還是多個(gè)獨(dú)立原發(fā)灶、這一亞型是否具有獨(dú)特分子生物學(xué)機(jī)制。
有鑒于此，Mayo醫(yī)學(xué)中心病理專家Van等人選擇2010年至2019年間在肝移植中診斷的5例肝硬化樣肝細(xì)胞癌病例，分析了其臨床病理特征和轉(zhuǎn)錄特征，發(fā)現(xiàn)該組腫瘤具有獨(dú)特臨床病理表現(xiàn)，且與其特殊的基因表達(dá)譜有關(guān)。為幫助大家更好的了解相關(guān)問題，我們將該文要點(diǎn)編譯介紹如下。
納入研究的5個(gè)病例，組織學(xué)均可見肝硬化樣肝細(xì)胞癌的典型組織形態(tài)學(xué)，即大量周圍有環(huán)狀纖維束的浸潤(rùn)性結(jié)節(jié)。5個(gè)病例均為中分化，且均有顯著的脈管侵犯。
圖1. 肝硬化樣肝細(xì)胞癌的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：多個(gè)腫瘤性結(jié)節(jié)、周邊有纖維束（A），可見顯著假腺樣結(jié)構(gòu)（B），并有淋巴-血管侵犯（C）。
基因表達(dá)研究表明，肝硬化樣肝細(xì)胞癌的基因表達(dá)譜不同于其他類型肝細(xì)胞癌。具體來說，除1例因核酸質(zhì)量無法檢測(cè)外，其余4例的基因表達(dá)譜與脂肪性肝炎性（steatohepatitic）肝細(xì)胞癌、纖維板層型肝癌（fibrolamellar carcinoma）的表達(dá)譜不同；且這4例的基因表達(dá)譜與TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中424例肝細(xì)胞癌的表達(dá)也不同。
該研究還結(jié)合基因表達(dá)差異、等位基因變異比較、基因融合比較來評(píng)估了單個(gè)病例腫瘤結(jié)節(jié)的克隆性；結(jié)果支持同一病例內(nèi)腫瘤結(jié)節(jié)為單克隆性。
該組腫瘤未見肝細(xì)胞癌常見突變基因的頻發(fā)突變，具體如β-catenin、APC、AXIN1、TP53、JAK1、SALL-4、ARID1A、ARID2、MLL基因家族。由于RNA測(cè)序僅評(píng)估外顯子內(nèi)的突變，因此未能評(píng)估TERT啟動(dòng)子突變情況。致病通路分析，多個(gè)腫瘤發(fā)生通路中未見明顯上調(diào)或下調(diào)。
作者根據(jù)腫瘤組織和非腫瘤性肝實(shí)質(zhì)基因表達(dá)的差異將腫瘤中的肝細(xì)胞和小葉中1-3區(qū)的肝細(xì)胞對(duì)應(yīng)起來。具體來說，肝小葉可以根據(jù)肝細(xì)胞的代謝功能分為3個(gè)區(qū)：1區(qū)的肝細(xì)胞多見ASS-1、FABP1、SDS、HAL的表達(dá)上調(diào)，3區(qū)的肝細(xì)胞多見GLUL、CYP2E1、SLC1A2、OAT的表達(dá)上調(diào)，而2區(qū)則是有上述基因表達(dá)、但并無顯著上調(diào)。研究結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞的相關(guān)基因表達(dá)相比背景中非腫瘤性肝細(xì)胞來說，3區(qū)或1區(qū)標(biāo)記無顯著升高；也就是說從基因表達(dá)角度來說，腫瘤性肝細(xì)胞與1區(qū)或3區(qū)肝細(xì)胞并不相同，而是和2區(qū)肝細(xì)胞較為相似。
進(jìn)一步分析表明，肝硬化樣肝細(xì)胞癌中與基質(zhì)降解、侵襲性相關(guān)的基因表達(dá)異常；其中顯著過表達(dá)的基因有三個(gè)：ASPM、MMP11、MMP16。其他與基質(zhì)降解相關(guān)的基因也有上調(diào)，但并未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，如MMP9、MMP14、MMP12。與此一致，下述與黏附性和基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)的基因下調(diào)，但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義：CDH1、TIMP2；這些基因是促進(jìn)細(xì)胞黏附、抑制基質(zhì)降解的。
本文還計(jì)算了腫瘤突變負(fù)荷，每百萬(wàn)堿基的突變負(fù)荷數(shù)為6.75個(gè)單核苷酸變異。
總之，本文通過分子證據(jù)證實(shí)了肝硬化樣肝細(xì)胞癌是一種獨(dú)特的肝細(xì)胞癌亞型，比如基質(zhì)降解、腫瘤浸潤(rùn)方面的基因上調(diào)，瘤細(xì)胞的分子特征與肝小葉1區(qū)或3區(qū)肝細(xì)胞并不相同；其諸多腫瘤結(jié)節(jié)可能是單一克隆而不是獨(dú)立的多原發(fā)。
全文完
參考文獻(xiàn)
Van Treeck BJ, Moreira RK, Mounajjed T, et al. Transcriptomic Analysis of Cirrhosis-Like Hepatocellular Carcinoma Reveals Distinct Molecular Characteristics and Pathologic Staging Implications. Am J Clin Pathol. 2022;aqac125.
doi:10.1093/ajcp/aqac125
附件中原文閱讀。
/ImageFile/ImageFile/Kindeditor/file/20221124/20221124173455_7465.zip