引言
食管及染色體不穩定型胃腺癌中的高度不穩定狀態可導致后期腫瘤性病變及浸潤性癌中遺傳學特征的顯著異質性。這種異質性可能涉及了有靶向潛能的致癌驅動因素。如何根據病變的組織學表現、解剖部位、病理生物學標記來選擇靶向治療方案并關注耐受問題，值得我們學習和研究。
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食管及胃腺癌的腫瘤內遺傳異質性
如前所述，食管腺癌和染色體不穩定型胃腺癌是源自常見早期TP53突變的癌前病變；在此基礎上，后續出現非整倍體及正常染色質的顯著紊亂。目前認為，這一過程可能是這類癌中獲得致癌信號的主要原因，即進展過程的后期致癌基因出現高水平擴增。這與其他部位的胃腸腺癌是不同的，它們中重要致癌基因的活性突變相對發生于病變進展的早期；比如，結腸或胰腺的腺癌中KRAS突變就是如此。
食管及染色體不穩定型胃腺癌中的高度不穩定狀態可導致后期腫瘤性病變及浸潤性癌中遺傳學特征的顯著異質性。最近有幾項研究對多個部位的原發及轉移性腫瘤測序結果進行了探索，發現有高度異質性。這種異質性可能涉及了有靶向潛能的致癌驅動因素。有研究發現配對的原發和轉移標本中，近半數患者致病性遺傳學改變有差異。對靶向治療的主要靶點RTKs中激活改變進行研究，發現半數以上患者的結果并不一致。重要驅動基因的異質性可能是該組病變中精準醫學/靶向治療失敗的主要原因，且指明了臨床實踐中需仔細選擇標本的重要性。也有些建議提出，血漿循環腫瘤DNA測序對于靶向治療效果來說可能是更好的預測因素。
上消化道癌的精準醫學
隨著對上消化道癌分子機制了解的進一步深入，已有諸多有效、且耐受性更好的靶向治療方案出現，如免疫治療已經超越細胞毒性化療而取得了顯著成就，詳見表2。不過，目前來說，這些治療方案中很多只是取得了一點成就而已。因此，進一步探索遺傳學異質性及其他耐藥機制對于改進治療方案來說具有重要意義。
表2. 胃食管癌已獲批的靶向治療方案概述
基因組學及其臨床應用已顯著改變了癌癥治療。目前，癌的分子特征對于臨床治療決策來說具有重要意義，與解剖學位置和組織學一樣關鍵。尤其需要指出的是，詳盡測序研究已發現胃食管的癌在分子機制方面有某些共同之處。
最常見的染色體不穩定型胃食管癌中，生長因子信號通路活化是其共同點。因此針對該信號通路的靶向治療已有了較好的臨床轉化。胃食管癌中10-30%有HER2/ERBB2的過表達或擴增。標志性的ToGA試驗用針對HER2的單克隆抗體曲妥珠單抗檢測了在HER2陽性（免疫組化3+或FISH陽性）胃食管交界處腺癌及胃腺癌中的效果。盡管該研究中未納入食管癌患者，但由于胃腺癌和食管腺癌在分子機制方面的相似性、二者HER2陽性率的相似性，因此相關結果也適用于進展期食管癌患者。曲妥珠單抗加入化療用于一線治療，顯著改善生存數據，目前已成為HER2陽性患者的標準治療方案。
二線治療的情況下，針對VEGF信號通路的靶向治療已證實臨床有效，尤其阻斷VEGFR2的單克隆抗體雷莫蘆單抗已在兩項III期臨床研究中發現優于單一化療。第一項研究REGARD表明雷莫蘆單抗二線用于胃及胃食管交界處腺癌要優于安慰劑；RAINBOW研究也發現雷莫蘆單抗加入單藥紫杉醇化療用于胃和胃食管交界處腺癌二線情況下獲得臨床改善。此外，如前所述，鑒于食管腺癌與胃腺癌、胃食管交界處腺癌的相似性，這些結果已外推至應用于食管腺癌。與曲妥珠單抗不同的是，雷莫蘆單抗已批準用于此前未經生物標記檢測的胃食管腺癌。
目前有兩種藥物僅獲批用于進展期胃食管癌的靶向治療。也有多項其他通路的研究，但未能證實臨床有效。尚需更多研究來發現更好的靶向制劑，同時闡明新的預測方案、并篩選最可能由該類治療獲益的患者。最近，一種新制劑獲得了FDA的突破性治療資格，即Fam-曲妥珠單抗-deruxtecan，這是一種HER抗體-藥物偶聯的制劑，臨床已證實在一組此前深度治療過（heavily pretreated）的HER2陽性胃/胃食管交界處腺癌患者有效。這一頗具前景的新型藥物表明，靶向藥物相比細胞毒性藥物來說可能不僅可以改善生存，還可做到較少治療相關毒性。
鑒于長期損傷可以導致胃食管癌的發生，具體如食管鱗狀細胞癌中的吸煙因素、食管腺癌中的胃酸反流因素、胃腺癌中的幽門螺桿菌感染，因此這類癌中有體細胞性突變的蓄積也不是什么奇怪的事情。這些遺傳學改變可能會產生新抗原（neoantigens），最終由免疫系統通過癌癥免疫監測而識別。因此，免疫治療及專門針對PD-1受體而阻斷免疫抑制配體（PD-L1、PD-L2）的治療已獲批用于胃食管癌的治療。這類制劑的第一種藥物派姆單抗在美國已批準用于結合CPS評分篩選出PD-L1表達水平較高的患者，且有效可能性較高。
對于胃食管腺癌來說，鑒于KEYNOTE-061研究發現CPS≥1的患者二線治療無明顯獲益，因此派姆單抗獲批用于三線治療。根據KEYNOTE-181研究的結果，派姆單抗也已獲批用于此前一次或多次治療（如二線治療）后進展、PD-L1表達水平高（CPS≥10）的食管鱗狀細胞癌患者。此外，該藥還獲批用于明確有錯配修復缺陷（微衛星高度不穩定）或腫瘤突變負荷高（≥10個突變/百萬堿基）的任意組織學表現實體性腫瘤，即與組織學表現無關。
與派姆單抗作用機制類似的第二種免疫治療藥物納武單抗，在美國已獲批用于食管鱗狀細胞癌的二線治療而無需考慮PD-L1水平，這是根據ATTRACTION-3試驗結果做出的。這類免疫治療方案不僅為胃食管癌患者提供了更安全的治療方案，也改變了癌癥治療的根本方法。關于這類藥物聯合系統治療的相關研究，有些正在進行，有些已經完成。FDA最近批準了其多種應用就是免疫治療極具前景的證據。
對于轉移性病變來說，免疫治療已獲批聯合化療藥物一起應用，這也是根據多項相關研究做出的結論。實際上，目前免疫治療也傾向于用于HER2陽性患者。此外，免疫治療也已獲批用于治愈目的的三聯治療（tri-modality therapy）后輔助治療。
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參考文獻
Stachler MD, Jin RU. Molecular Pathology of Gastroesophageal Cancer. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):443-453.
doi:10.1016/j.path.2021.05.008