引言
骨髓標本中發(fā)現(xiàn)淋巴細胞簇是較為常見，對病理醫(yī)師可能構成診斷挑戰(zhàn)。反應性聚集和腫瘤聚集之間的區(qū)別具有重要臨床意義。盡管目前臨床實驗室可以使用許多檢測方式，例如免疫組織化學、流式細胞術和分子研究，但適當利用這些方式并了解它們的潛在缺陷非常重要。本文側重于有助于區(qū)分良性和惡性淋巴聚集的循證標準，并討論用于此目的的輔助檢查的優(yōu)點、缺點和有限性。
如前所述，骨髓中的淋巴細胞簇并非僅見于腫瘤性病變。本期請看關于骨髓增生性病變中的淋巴細胞簇相關知識點編譯。
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病理醫(yī)師、血液病理醫(yī)師、病理技師、病理學教師、臨床醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、血液科醫(yī)師、規(guī)培學員、在校醫(yī)學生、患者、健康人群。
骨髓增生性病變中的淋巴細胞簇
淋巴細胞簇常見與骨髓增生性病變有關，尤其是原發(fā)性骨髓纖維化及真性紅細胞增多癥。這兩種情況下淋巴細胞簇的檢出率可高達20%。系統(tǒng)性肥大細胞增多癥中也常見淋巴細胞簇增多。另一眾所周知的相關病變是骨髓增生異常綜合征，其中淋巴細胞簇的檢出率約10%，不同研究中的結果從2.5%至25%不等。重要的是，有研究表明骨髓增生異常綜合征中的淋巴細胞簇并無預后意義。
非腫瘤性淋巴細胞簇也可見于49%的POEMS綜合征患者（一種與漿細胞病有關的多系統(tǒng)病變，臨床上以多發(fā)性周圍神經病【polyneuropathy】、臟器腫大【organomegaly、內分泌障礙【endocrinopathy】、單克隆蛋白【monoclonal protein】血癥和皮膚病變【skin changes】為特征，取各種病變術語英文字首組合命名；譯者注）。這種情況下的淋巴細胞簇為B細胞和T細胞混合而成，一般周圍有漿細胞圍繞，更多見于λ輕鏈限制性的情況下，罕見于κ輕鏈限制性或多態(tài)性輕鏈蛋白表達情況下。
骨髓中淋巴細胞簇還可見于TEMPI綜合征（除前述POEMS綜合征外、與漿細胞腫瘤相關的另一種副腫瘤綜合征，其特征是毛細血管擴張【telangiectasia】、促紅細胞生成素增高和紅細胞增多癥【elevated erythropoietin and erythrocytosis】、單克隆丙種球蛋白病【monoclonal gammopathy】、腎臟周圍積液【perirenal fluid collection】、肺內分流【intrapulmonary shunting】；譯者注）。還有一例特發(fā)性高嗜酸性粒細胞綜合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome）患者中報道伴數(shù)個T細胞為主的淋巴細胞簇。
早已明確，良性淋巴細胞簇與免疫性/自身免疫性病變、炎癥性病變、系統(tǒng)性感染（HIV、HCV）、HBV、分枝桿菌、諸多真菌及細菌、巨細胞病毒）、某些治療、骨髓再生障礙有關。這樣的情況下，淋巴細胞簇一般并無提示具體原因的形態(tài)學特征；因此必須密切聯(lián)系臨床病史。某些情況下，盡管淋巴細胞簇表現(xiàn)為反應性，但可出現(xiàn)非典型形態(tài)學特征、因此會考慮到腫瘤性病變可能。比如HIV感染情況下的淋巴細胞簇應結合具體情況進行解讀：首先，進展期HIV顯著提高淋巴瘤的發(fā)生風險，可高達12%；其次，HIV陽性患者的淋巴細胞簇可表現(xiàn)出非典型特征，如形態(tài)更為顯著，體積更大，境界不清，且可有非典型、細胞核輪廓不規(guī)則的較大淋巴細胞。組織細胞增生及肉芽腫形成可非常類似經典型霍奇金淋巴瘤累及骨髓。
圖1. 一例漿細胞病及多發(fā)性硬化患者的淋巴細胞簇，形態(tài)學為小梁旁的體積大、境界不清、非典型表現(xiàn)，主要為T細胞構成。（左為HE，中為CD3，右為CD20）。
有研究報道了28例多中心性Castleman病，其中高達18%的骨髓標本可見淋巴細胞簇，一般為B細胞和T細胞混雜而成，但僅一例免疫組化證實有HHV8陽性。
一項108例已知有自身免疫性疾病的骨髓活檢標本大型研究中，作者證實有淋巴細胞簇的存在。淋巴細胞簇更多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風濕性關節(jié)炎，各自比例可高達40%、20%。該結果與此前研究一致。此外，富于T細胞、但主要為CD4/CD8雙陰性T細胞的淋巴細胞簇是伴種系性FAS突變自身免疫性淋巴增生綜合征中的常見現(xiàn)象。
已知某些藥物可能與淋巴細胞簇有關，尤其是利妥昔單抗治療患者中。這一廣泛應用的抗CD20制劑導致的淋巴細胞簇完全為T細胞構成，形態(tài)學可能會被誤判為淋巴瘤殘余。需要注意的是，CAR-T治療也已發(fā)現(xiàn)可導致CD8陽性T細胞浸潤的增多，其中也包括富于T細胞的淋巴細胞簇。這些情況下，加做免疫組化可能會有幫助。淋巴細胞簇還可見于吸煙患者，已有人提出吸煙會導致某些細胞因子的增加、可能有助于淋巴細胞簇的形成。
圖2. 一例有慢性淋巴細胞性白血病病史、CAR-T治療后患者的淋巴細胞簇，完全為T細胞構成；本例其他B細胞標記免疫組化及流式細胞學檢測也均未見B細胞殘余。（左為HE，中為CD3，右為CD20）。
除前面所說的淋巴細胞簇模式外，最近還有幾種和骨髓中淋巴細胞數(shù)量增多的情況得以識別，詳見表2；該部分更多細節(jié)，請參閱原文。
表2. 淋巴組織增生重要特征概述
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流行病學 |
臨床及實驗室特點 |
形態(tài)學 |
鑒別診斷 |
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持續(xù)性多克隆B細胞增多癥 |
中年女性，吸煙者 |
大部分無癥狀；脾腫大（10%）；外周淋巴細胞絕對值升高；多態(tài)性IgM升高；與HLA-DR7有關 |
雙核淋巴細胞；免疫表型：IgM/IgD+/CD27+；CD5- |
B細胞淋巴瘤 |
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多形性反應性淋巴組織增生 |
任意年齡；與多種情況有關（如惡性腫瘤，骨髓移植，化療，感染，自身免疫性疾病） |
取決于潛在病變 |
淋巴細胞數(shù)量增多，淋巴細胞簇增多；多形性淋巴細胞；伴漿細胞、免疫母細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞及組織細胞；無免疫表型方面的異常 |
原始血細胞增生；化療后持續(xù)性淋巴母細胞性白血病 |
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系統(tǒng)性多克隆B免疫母細胞增生 |
極罕見；中年或老年 |
淋巴結腫大，B組癥狀，肝脾腫大；淋巴細胞絕對值增高；外周血中出現(xiàn)免疫母細胞及漿細胞樣細胞；多形性高丙種球蛋白血癥 |
骨髓中細胞數(shù)量增多；免疫表型無異常；B細胞或T細胞克隆為陰性 |
漿細胞腫瘤；漿母細胞淋巴瘤 |
未完待續(xù)
參考文獻
Maccio U, Rets AV. Lymphoid aggregates in bone marrow: a diagnostic pitfall. J Clin Pathol. 2022;jclinpath-2022-208174.
doi:10.1136/jclinpath-2022-208174